La miopatía miotubular (XLMTM) es un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen miotubularina (MTM1). El espectro clínico es variable y va desde individuos que requieren una silla de ruedas y apoyo respiratorio a tiempo completo hasta aquellos que pueden caminar y respirar por sí mismos. Los síntomas de la miopatía miotubular incluyen caras largas, debilidad facial con debilidad muscular ocular, apoyo respiratorio con una biopsia muscular que demuestra fibras nucleadas centrales. Estos síntomas pueden ser causados por mutaciones o cambios en los genes MTM1, BIN1 (bridging integrator 1), DNM2 (dinamina 2) y RYR1 (receptor de rianodina 1). Sin embargo, la mayoría son causadas por mutaciones en el gen MTM1. Se descubrió que algunos pacientes con síntomas consistentes con miopatía miotubular que inicialmente tenían pruebas negativas del gen MTM1 tenían un tipo único de cambio en el gen MTM1. Este cambio único, llamado deleción o duplicación, se puede encontrar con un tipo diferente de prueba genética llamada matriz CGH (hibridación genómica comparativa).
Los investigadores no saben cuán frecuentes son las deleciones y duplicaciones en pacientes con miopatía miotubular ligada al cromosoma X. Recientemente, ha habido avances en la identificación de posibles tratamientos para XLMTM. El siguiente paso será proceder con ensayos clínicos de posible tratamientos. Para estar listo para los ensayos clínicos, es importante que los investigadores encuentren el cambio genético específico que está causando XLMTM en personas con este diagnóstico. Este estudio intentará encontrar cmabios en el gen MTM1 en personas que tienen síntomas clínicos consistentes con un diagnóstico de XLMTM. Participants will be asked to enroll in the CMDIR (Congenital Muscle Disease International Registry), complete a brief clinical survey, provide access to medical records, and provide a saliva or blood sample for genetic testing. Se pedirá a los participantes que se inscriban en el CMDIR (El Registro Internacional de enfermedades Musculares Congénitas), que completen una breve encuesta clínica, proporcionen acceso a registros médicos y proporcionen una muestra de saliva o sangre para pruebas genéticas. Los resultados de las pruebas genéticas serán comunicados a los participantes por el médico especificado en el consentimiento de la persona que firma.
Hipótesis de estudio: no todas las personas con diagnóstico clínico de XLMTM tienen acceso a pruebas genéticas. Los investigadores saben que las deleciones y duplicaciones del gen MTM1 pueden causar XLMTM. Los investigadores encontrarán más personas con XLMTM al realizar pruebas genéticas del gen MTM1, incluida la matriz CGH para deleciones y duplicaciones.
- Los futuros participantes completarán la inscripción en el CMDIR.
- El curador genético del CMDIR revisará los datos CMDIR para la elegibilidad del estudio.
- Si es elegible, se llamará al participante y se le pedirá que brinde su consentimiento para participar en el estudio.
- La secuenciación se puede hacer con una muestra de saliva. Sin embargo, si este método no detecta una mutación o cambio en el gen MTM1, se debe realizar una prueba adicional, llamada CGH Array. Para la prueba de matriz CGH, una muestra de saliva puede proporcionar un resultado claro en términos de una mutación de deleción / duplicación. En el caso de que la matriz CGH con la muestra de saliva no proporcione un resultado, se necesita una muestra de sangre para repetir la matriz CGH.
- El participante del estudio recibirá por correo un kit e instrucciones para la recolección de muestras de saliva para pruebas genéticas del CMDIR.
- Si no se puede encontrar una mutación o cambio en el gen MTM1 mediante pruebas genéticas y la matriz CGH con una muestra de saliva, el participante del estudio recibirá un segundo kit por correo del CMDIR con instrucciones para una extracción de sangre que se utilizará para la matriz CGH.
- La familia coordinará la recolección de la muestra de saliva o una extracción de sangre local, si es necesario, y será responsable de enviar la muestra por correo en un paquete prepago a la Universidad de Chicago. Habrá un reembolso de $ 40 por el costo de la extracción de sangre. El envío de la muestra al sitio de prueba no tiene costo para el participante. Se solicita una respeusta de dos semanas desde la recepción del kit hasta el envío al laboratorio de pruebas.
- Las pruebas genéticas comenzarán con la secuenciación estándar del gen MTM1, aislado de la muestra de saliva, seguido de la matriz CGH si la secuenciación del gen MTM1 aislado de la muestra de saliva o más de una muestra de sangre si una variante consistente con los síntomas no puede ser detectada por utilizando la muestra de saliva.
- Los resultados de la prueba serán 1) informados a un médico especificado por el participante del estudio y 2) subidos al perfil del participante del estudio en el CMDIR y 3) si se inscribieron simultáneamente en el Laboratorio Beggs u otro estudio clínico aprobado por el IRB, los resultados de la prueba también serán puesto a disposición de ese estudio siempre que se haya dado el consentimiento informado adecuado.
- Descripción de las mutaciones en el gen MTM1 por secuenciación genética completa [ Marco de tiempo: 1 año ]
- Para confirmar la presencia, la ubicación y la frecuencia de las mutaciones en el gen MTM1 en los participantes del estudio que presentanlos síntomas enumerados en el Resumen breve y la biopsia muscular y / o antecedentes familiares típicos de miopatía miotubular o la confirmación previa de una mutación en el gen MTM1 mediante secuenciación de investigación.
1. Frecuencia de mutaciones de deleción / duplicación en el gen MTM1 mediante pruebas de matriz CGH [ Marco de tiempo: 1 año ]
- Para establecer la frecuencia de deleciones / duplicaciones en el gen MTM1 para pacientes que tienen secuenciación negativa pero tienen historia clínica / biopsia muscular / historia familiar.
2. Para exminar la relación de la mutación en el gen MTM1 con el fenotipo [ Marco de tiempo: 2 años ]
- Los investigadores compararán las mutaciones caracterizadas por la secuenciación y la matriz CGH (si es necesario) con los siguientes datos en el perfil CMDIR del participante en el estudio: edad de inicio, apoyo ventilatorio necesario después del parto y en curso, función motora máxima lograda, función motora actual, necesidad de gastrostomía tubo y tasa de visitas a urgencias y hospitalizaciones. La relación genotipo-fenotipo individual se comparará con la de otros participantes del estudio. En el caso de que se pueda establecer un patrón genotipo-fenotipo, esto puede ayudar a predecir el curso de la enfermedad y prepararse para la atención adecuada.
Edades elegibles para estudio: niño, adulto, adulto mayor
Sexos elegibles para estudio: todos
Acepta voluntarios saludables: No
Método de muestreo: muestra de no probabilidad
- La elegibilidad del paciente será determinada por el curador genético CMDIR utilizando el siguiente protocolo de priorización.
- Hombres y mujeres en los EE. UU. Y Canadá que tienen una mutación conocida en el gen MTM1 identificada en un laboratorio de investigación y nuna confirmada en un laboratorio clínica certificado por CLIA (enmiendas de mejora del laboratorio clínico).
- Pacientes masculinos y femeninos en los EE. UU. Y Canadá que cumplen 2 de 3 de los siguientes criterios: + historia clínica, + historia familiar, + centornucleación en biopsia muscular (sin signos de barras o núcleos de nemalina). La historia clínica incluye: apoyo respiratorio postnasal (no necesariamente continuado después del primer mes), longitud superior al 90% para EGA (edad gestacional estimada), características faciales (facies estreches), debilidad facial (oftalmoplejía, saliva excesiva con necesidad de aspiración).
- Hombres y mujeres en los EE. UU. Y Canadá que presentan síntomas XLMTM y ninguna mutación genética en el gen MTM1 encontrado con secuenciación convencional, que requieren pruebas de eliminación / duplicación de matriz CGH.
- Rango de edad: 1 mes - sin edad máxima
- El individuo está registrado en el CMDIR.
- Consentimiento escrito del estudio proporcionado por el padre / curador (para las personas afectadas menores de 18 años o para aquellas personas mayores de 18 años con discapacidades de aprendizaje o incapacidad para acceder físicamente al consentimiento) o por la persona afectada (mayor de 18 años)
Pruebas de portadora para madres asintomáticas
Los Estados Unidos, California
Cure CMD | El Registro internacional de enfermedad muscular congénita
Torrance, California, Estados Unidos, 90502
Valerion Therapeutics, LLC
Cure CMD | El Registro internacional de enfermedad muscular congénita
University of Chicago
Boston Children’s Hospital
Sabine de Chastonay, PhD - Cure CMD | CMDIR
Rachel Alvarez - Cure CMD | CMDIR
Elizabeth DeChene, MS, GCG - Children's Hospital of Philadelphia
Soma Das, PhD - University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory