Terapia antioxidante en la miopatía congénita relacionada con RYR1 (RYR1)

Aunque los trastornos genéticos del músculo que se presentan al nacer son raros, las miopatías relacionadas con RYR1 comprenden la miopatía congénita no distrófica más común en los Estados Unidos, con una prevalencia de aproximadamente 1 / 90,000 personas (Amburgey et al, 2011). Se han encontrado mutaciones causales en el gen del receptor de ryanodina del músculo esquelético, RYR1, en varios subtipos de miopatía, incluida la enfermedad del núcleo central y la miopatía centronuclear. Estas mutaciones dan como resultado un acoplamiento defectuoso de excitación-contracción y un aumento del estrés oxidativo mitocondrial. La mayoría de los pacientes se presentan en la infancia con hitos motores retrasados, debilidad muscular de las extremidades, deambulación deteriorada, contracturas articulares, escoliosis progresiva y, en algunos casos, parálisis del movimiento ocular, insuficiencia respiratoria o susceptibilidad a hipertermia maligna, una afección alélica. A pesar de estas importantes morbilidades y el riesgo de mortalidad temprana, hasta la fecha no existen tratamientos.

RYR1 codifica un canal iónico transmembrana homotetramérico, RyR1, que reside en el retículo sarcoplásmico terminal en las proximidades del túbulo T. Al liberar calcio del retículo sarcoplásmico al citosol en respuesta a la estimulación de la fibra muscular por la neurona motora en la unión neuromuscular, media el acoplamiento de excitación-contracción y funciona como un regulador de las concentraciones de calcio celular y la homeostasis redox. Dowling y col. (2012) aclararon recientemente el último mecanismo en el pez cebra y los miotubos de los pacientes, mostrando que las mutaciones RYR1 provocan un aumento del estrés oxidativo y que esto se rescata en ambos modelos mediante el tratamiento con N-acetilcisteína (NAC), un antioxidante conocido. NAC funciona como un precursor del glutatión, un antioxidante endógeno que se vuelve deficiente durante el estrés oxidativo. Esto fue corroborado por un ensayo clínico de fibrosis quística en el que los niveles bajos de glutatión en neutrófilos sometidos a estrés oxidativo aumentaron significativamente con la administración de NAC.

Dowling y col. (2012) encontraron cambios significativos después del tratamiento con NAC, incluida una mayor distancia de viaje (resistencia) en el pez cebra y una protección completa contra la muerte celular inducida por el aumento experimental del estrés oxidativo en los miotubos. Por lo tanto, NAC fue un tratamiento exitoso tanto en sistemas modelo ex vivo como in vivo. En base a estos resultados, planeamos realizar un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de NAC en un subgrupo de pacientes con miopatía relacionada con RYR1 como el primer tratamiento con base fisiopatológica para este trastorno devastador.

Los objetivos del estudio son determinar si NAC reduce el estrés oxidativo, la fatigabilidad y la fatiga en una población de pacientes de estudio con RYR1-RM. La población de estudio incluye hombres y mujeres de 7 años de edad y mayores. El diseño del estudio tiene dos fases. La primera fase de 6 meses se usará para validar las medidas de resultado seleccionadas en la miopatía congénita RYR1. La segunda fase de 6 meses es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de intervención farmacológica. Las medidas de resultado primarias son el glutatión en sangre para el estrés oxidativo y la prueba de caminata de seis minutos para la fatigabilidad. Se evaluarán voluntarios sanos para determinar los valores normales de biomarcadores, ultrasonido muscular y espectroscopía de infrarrojo cercano en esta enfermedad rara, con el fin de desarrollar una comparación entre personas sanas y las con RYR1-RM.